Resumo

Os anticorpos antifosfolipídicos (APLA) são o marcador da síndrome do anticorpo antifosfolipídico. Há evidências de que esses anticorpos determinam tanto a diátese trombótica como a manfacção obstétrica. Além da interação conhecida com fatores de coagulação solúveis, modelos e estudos experimentais in vivo e in vitro demonstraram recentemente a capacidade do APLA para modular as funções das células envolvidas na homeostase da coagulação. Esses achados apoiam uma nova hipótese para explicar o prolongamento paradoxal de testes de coagulação in vitro, associados a uma diátese trombofílica in vivo. As manifestações obstétricas foram atribuídas a um efeito direto do anticorpo no trofoblastos, o que leva a um defeito placentário não necessariamente associado a fenômenos trombóticos. Os fosfolípidos que se ligam a proteínas tais como beta2-glicoproteína I parecem atuar como uma ponte entre os anticorpos antifosfolípidos circulantes e as células alvo.

 

Introdução

Existem demonstrações de que APLA, além de ser um marcador serológico da síndrome de anticorpos antifosfolipídicos (APS), pode desempenhar um papel patogênico: os antígenos reconhecidos pelo APLA são acessíveis a anticorpos circulantes, algumas moléculas alvo de APLA estão envolvidas em mecanismos de hemostasia , a transferência passiva de APLA em animais ingênuos pode reproduzir as manifestações de ODA, além de estudos prospectivos relatam uma estreita associação entre APLA e manifestações clínicas.

Em qualquer caso, APLA sozinho não é capaz de induzir manifestações trombóticas per se. A este respeito, a hipótese do duplo insulto foi sugerida: APLA (primeiro insulto) aumenta o risco de eventos trombóticos ocorrendo na presença de outra condição trombofílica (segundo insulto). Os resultados experimentais de alguns estudos em modelos de ratos, nos quais a infusão de APLA pode aumentar a coagulação após um dano vascular traumático, mas não quando a infusão ocorre em vasos não feridos, estão em linha com esta hipótese [1].

A APLA pode sozinha determinar a perda fetal em modelos animais, sugerindo que diferentes mecanismos patogênicos estão envolvidos em manifestações obstétricas [2]. A possibilidade de que mais de um mecanismo esteja envolvido na patogênese em APS foi proposta para explicar o envolvimento seletivo da árvore arterial ou venosa.

Eventos trombóticos associados a antifosfolípidos

A formação do trombo depende de diferentes mecanismos. A APLA mostrou alterar o processo de coagulação em diferentes níveis, através de mecanismos diferentes e não necessariamente alternativos. Os principais mecanismos patogênicos foram relacionados à interferência com reações de hemostasia e células envolvidas na coagulação.

Reações hemostáticas

Os resultados experimentais mostram de forma consistente que APLA pode interferir no sistema de proteína C, uma das principais vias antitrombóticas dependentes de fosfolípidos, de múltiplas formas. Foi sugerido que a inibição da formação de trombina, a ativação da proteína C através de anticorpos anti-trombomodulina e a aquisição de uma proteína C ativada e uma deficiência de proteína C / S [3]. O trabalho mais recente centrou-se no papel das proteínas de ligação de fosfolípidos e dos anticorpos correspondentes [4,5]. A interferência do anticoagulante lúpico com a via da proteína C através da resistência adquirida à proteína C ativada foi apoiada por estudo epidemiológico em uma coorte não selecionada de pacientes pediátricos com lúpus eritematoso sistêmico (LES) [6].

A APLA e Beta2-glicoproteína I também podem interferir com a via fibrinolítica através da trombomodulina, ativando o inibidor de fibrinólise induzível por trombina e aumentando a atividade do inibidor I do ativador de plasminogênio [7]. Estes resultados sugerem que a interferência do APLA na atividade fibrinolítica pode ser uma das causas da diátese trombofílica no APS.

Estudos mais recentes relatam a presença de anticorpos direcionados ao fator XII em um número significativo de pacientes com APS e sugerem que esta presença pode determinar um déficit adquirido de fator XII [8]. O factor de coagulação XII, a precálise e o quininogênio de alto peso molecular são conhecidos como proteínas plasmáticas de contato na via de coagulação intrínseca. As deficiências destas proteínas não estão associadas ao sangramento clinicamente evidente, apesar do prolongamento marcado do tempo de coagulação ativado na superfície in vitro. Paradoxalmente, alguns estudos sugerem que essas proteínas possuem funções anticoagulantes e pró-fibrinolíticas. Na verdade, seu déficit tem sido associado a trombose recorrente.

Além disso, estudos relatam a presença de autoanticorpos para contato com proteínas em pacientes com LES, trombose e perda fetal recorrente. Estes autoanticorpos estão frequentemente associados com APLA e anticoagulante lúpico [9].

Células de cascata de coagulação

Células endoteliais

A conversão para um fenótipo protrombótico de células endoteliais tem sido sugerida como causa do estado de hipercoagulabilidade da AOD. A ativação endotelial in vivo foi recentemente apoiada pela presença de níveis aumentados de proteínas endoteliais e micropartículas no plasma de pacientes com APS [10].
Atualmente, é aceito que a APLA pode reagir com células endoteliais, principalmente através da ligação à 2-glicoproteína I expressa na membrana das células endoteliais [11]. A 2-glicoproteína I exógena pode se ligar a células endoteliais no local de ataque de fosfolípidos, localizado no quinto domínio da molécula (11) ou através de anexina II [12], um receptor de células endoteliais para o ativador de plasminogênio tecidual . Os anticorpos anti- 2-glicoproteína I reconhecem a 2-glicoproteína I da membrana das células endoteliais tanto nas células endoteliais derivadas da microcirculação quanto pela macrocirculação. [11]

Os anticorpos antifosfolipídicos induzem um fenótipo pró-adesivo e pró-inflamatório

É sido mostrado que todo fracções de IgG ou anti-2-glicoproteína I de IgG purificadas por afinidade a partir de soros positivos para AAFL 2-glicoproteína I dependente, ou monoclonal humano anti-2-glicoproteína I são capazes de proadesivo induzir um fenipo endotelial, através do-se-regolation de moléculas de adesão (e-selectina, molécula de adesão 1 [ICAM-1], intercelular vascular molécula-1 de adesão celular [VCAM-1]) e aumentou a síntese e secreção citocinas pró-inflamatórias (interleucina 1 beta e interleucina 6) in vitro [11]. A ativação endotelial está associada a um estado pró-coagulatório; Além disso, as citocinas pró-inflamatórias e a adesividade per se induzem um fenótipo procoagulante nos leucócitos mononucleares aderentes. Observações recentes sugerem que este não é um artefato in vitro, mas também pode ocorrer in vivo. Observou-se uma elevação dos marcadores de ativação das células endoteliais na valvulopatia cardíaca associada à APS [13]. Além disso, níveis plasmáticos significativamente elevados de VCAM-1 solúvel foram encontrados em pacientes com síndrome antifosfolípide primária (PAPS) ou secundário à síndrome LES que apresentaram trombose recorrente grave. Estes níveis foram negativamente correlacionados com a contagem de plaquetas em PAPS [14].

Além disso, os ratos com APLA passivamente injetados mostraram aumento da formação de trombos e um aumento local na adesão de leucócitos após trauma mecânico na parede venosa in vivo [15]. Estes efeitos foram inibidos nos ratinhos deficientes ICAM-1 ou ICAM-1 e P-Selectin ou em animais tratados com anticorpos bloqueadores anti-VCAM1 [16 **]. Em contraste, a ativação endotelial não foi reduzida em camundongos deficiente por FcR [1 **]; os últimos dados estão de acordo com o fato de que o envolvimento FcR não parece ser necessário para a ativação endotelial in vitro, uma vez que o último também pode ser induzido com anticorpos monoclonais anti-beta 2 de glicoproteína I IgM [17].

A ativação endotelial induzida por anticorpos anticorpos anti- 2-glicoproteína I provavelmente causados ​​pela ligação cruzada do cofator complexo às estruturas que atuam como um receptor; Esta agregação resulta em um sinal para as células. Uma vez que anninine II não tem uma cauda intracitoplasmática, seu envolvimento provavelmente requer um adaptador de proteína desconhecida [12]. Alternativamente, sugeriu-se que a Annessin II pode interferir nos canais de cálcio, ou que outras estruturas de membrana celular capazes de desencadear um sinal intracelular estão envolvidas. Depois da activação endotelial induzida por anticorpos anti-beta2-glicoproteína I foi demonstrada a translação do fator nuclear-B específico para a E-selectina de um modo comparável com o que é encontrada após a ativação endotelial por citoquinas pró-inflamatórias (factor de necrose tumoral-, interleucina-1 beta) ou com lipopolissacarídeo [11 **].

As citocinas pró-inflamatórias (interleucina -1 ) segregadas por células endoteliais ativadas podem contribuir ainda mais para a ativação celular através de um loop autocrino. Na verdade, antagonistas específicos tais como o antagonista do receptor de interleucina-1 [IL-1ra] podem inibir o processo [18]. Esses dados sugerem que os anticorpos anti- 2-glicoproteína I são capazes de induzir a ativação endotelial diretamente e através de um loop autocrino.

A ativação endotelial induzida por anticorpos anti- 2-glicoproteína I também parece desempenhar um papel na aterosclerose acelerada associada à APS [19, 20]. Dados recentes mostraram que as estatinas uma família de drogas hipo-colesterolêmicas são capazes de inibir a ativação endotelial pela anti-2 glicoproteína I in vitro, oferecendo assim novas perspectivas terapêuticas interessantes [11 **].