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Meccanismi
patogenetici che mediano la sindrome da anticorpi
antifosfolipidi
Pier Luigi Meroni, Maria Gerosa,
Piersandro Riboldi. Unità di Allergologia e
Immunologia Clinica, Dipartimento di Medicina Interna,
Università di Milano, IRCCS Istituto Auxologico
Italiano.
Riassunto
Gli anticorpi antifosfolipidi (APLA) sono il marker
della sindrome da anticorpi antifosfolipidi. Vi sono
elementi che dimostrano come questi anticorpi
determinano sia una diatesi trombotica sia
manfestazioni ostetriche. In aggiunta alla nota
interazione con i fattori solubili della coagulazione,
modelli e studi sperimentali in vivo ed in vitro
nell'uomo hanno recentemente dimostrato la capacità
degli APLA di modulare le funzioni delle cellule
coinvolte nell'omeostasi coagulatoria. Queste scoperte
supportano una nuova ipotesi per spiegare il
paradossale prolungamento dei test di coagulazione in
vitro, associato ad una diatesi trombofilica in vivo.
Le manifestazioni ostetriche sono state attribuite ad
un effetto diretto dell'anticorpo sul trofoblasto, che
porta ad un difetto di placentazione non
necessariamente associato a fenomeni trombotici.
Fosfolipidi che legano proteine quali la
beta2-glicoproteina I sembrano fungere da ponte tra
gli anticorpi antifosfolipidi circolanti e le cellule
bersaglio.
Introduzione
Vi sono dimostrazioni che gli APLA, oltre che essere
un marker sierologico della sindrome da anticorpi
antifosfolipidi (APS), possono svolgere un ruolo
patogenetici: gli antigeni riconosciuti dagli APLA
sono accessibili agli anticorpi circolanti, alcune
molecole bersaglio degli APLA sono coinvolte nei
meccanismi di emostasi, il trasferimento passivo degli
APLA in animali naive può riprodurre le
manifestazioni dell’APS, inoltre studi prospettici
riportano una stretta associazione tra APLA e
manifestazioni cliniche.
In ogni caso i soli APLA non sono in grado indurre
manifestazioni trombotiche di per se. A questo
riguardo è stata suggerita l’ipotesi del doppio
insulto: gli APLA (primo insulto) aumentano il rischio
di eventi trombotici che avvengono in presenza di
un'altra condizione trombofilica (secondo insulto). I
risultati sperimentali di alcuni studi in modelli
murini, nei quali l'infusione di APLA può aumentare
la coagulazione dopo un danno traumatico vasale, ma
non quando l'infusione avviene in vasi indenni, sono
in linea con questa ipotesi [1].
Gli APLA possono da soli determinare perdita fetale in
modelli animali, suggerendo che meccanismi
patogenetici diversi siano coinvolti nelle
manifestazioni ostetriche [2]. La possibilità che più
di un unico meccanismo sia coinvolto nella patogenesi
nell'APS è stata proposta per spiegare il
coinvolgimento selettivo dell'albero arterioso o
venoso.
Eventi trombotici associati con
gli antifosfolipidi
La formazione del trombo dipende da diversi
meccanismi. Gli APLA hanno mostrato di alterare il
processo di coagulazione a differenti livelli,
attraverso meccanismi diversi e non necessariamente
alternativi. I meccanismi patogenetici principali sono
stati correlati all'interferenza con le reazioni
dell'emostasi e con le cellule coinvolte nella
coagulazione.
Reazioni emostatiche
Risultati sperimentali mostrano in maniera consistente
che gli APLA possono interferire con il sistema della
proteina C, una delle maggiori vie antitrombotiche
fosfolipido-dipendenti, in molteplici modi. E’ stata
suggerita un’inibizione della formazione della
trombina, dell’attivazione della proteina C
attraverso gli anticorpi anti-trombomodulina e
l'acquisizione di una resistenza alla proteina C
attivata e di un deficit della proteina C/S [3]. Un
lavoro più recente si è focalizzato sul ruolo delle
proteine leganti i fosfolipidi ed i corrispondenti
anticorpi [4,5]. L'interferenza del lupus
anticoagulant con la via della proteina C attraverso
la resistenza acquisita alla proteina C attivata è
stata supportata da uno studio epidemiologico in una
coorte non selezionata di pazienti pediatrici con
lupus eritematoso sistemico (LES) [6].
Gli APLA e la Beta2-glicoproteina I possono
interferire anche con la via fibrinolitica attraverso
la trombomodulina, attivando l'inibitore della
fibrinolisi trombina-inducibile e aumentando l'attività
dell'inibitore I dell'attivatore del plasminogeno [7].
Questi risultati suggeriscono che l'interferenza degli
APLA sull'attività fibrinolitica può essere una
delle cause di diatesi trombofilica nell'APS.
Studi più recenti riportano la presenza di anticorpi
diretti verso il fattore XII in un numero
significativo di pazienti con APS e suggeriscono che
questa presenza possa determinare un deficit acquisito
di fattore XII [8]. Il fattore XII della coagulazione,
precallicreina, e il chininogeno ad alto peso
molecolare sono noti come proteine plasmatiche di
contatto nella via intrinseca della coagulazione.
Deficit di queste proteine non sono associate a
sanguinamento clinicamente evidente, nonostante un
marcato prolungamento del tempo di coagulazione
surface-activated in vitro. Paradossalmente alcuni
studi suggeriscono che queste proteine abbiano
funzioni anticoagulanti e pro-fibrinolitiche. Infatti,
un loro deficit è stato associato a trombosi
ricorrenti. Inoltre studi riportano la presenza di
autoanticorpi verso le proteine di contatto in
pazienti con LES, trombosi e perdite fetali
ricorrenti. Questi autoanticorpi sono spesso in
associazione con gli APLA ed il lupus anticoagulant
[9].
Cellule della cascata
coagulatoria
Cellule endoteliali
La conversione ad un fenotipo protrombotico delle
cellule endoteliali è stata suggerita quale causa
dello stato di ipercoagulabilità dell'APS.
L'attivazione endoteliale in vivo è stata
recentemente supportata dalla presenza di aumentati
livelli di proteine e microparticelle di derivazione
endoteliale nel plasma di pazienti con APS [10].
Attualmente è accettato che gli APLA possono reagire
con le cellule endoteliali, principalmente attraverso
il legame con la ß2-glicoproteina I espressa sulla
membrana delle cellule endoteliali [11]. La ß2-glicoproteina
I esogena può legarsi alle cellule endoteliali nel
sito di attacco dei fosfolipidi, situato nel quinto
dominio della molecola (11) oppure attraverso l'annessina
II [12] un recettore delle cellule endoteliali per l'attivatore
tissutale del plasminogeno. Gli anticorpi anti-ß2-glicoproteina
I riconoscono la ß2-glicoproteina I della membrana
cellulare endoteliale sia in cellule endoteliale
derivate dal microcircolo sia dal macrocircolo. [11]
Gli anticorpi antifosfolipidi inducono un
fenotipo proadesivo e proinfiammatorio
E' stato dimostrato che le frazioni IgG intere o le
IgG anti-ß2-glicoproteina I purificate per affinità
da sieri positivi per APLA ß2-glicoproteina I
dipendenti, oppure anticorpi monoclonali umani anti-ß2-glicoproteina
I sono in grado di indurre un fenotipo endoteliale
proadesivo, attraverso la up-regolation di molecole di
adesione (E-selectina, intercellular adhesion
molecule-1[ICAM-1], vascular cell adhesion
molecule-1[VCAM-1]) e un'aumentata sintesi e
secrezione di citochine proinfiammatorie (interleuchina
1 beta; e interleuchina 6) in vitro [11].
L'attivazione endoteliale è associata ad uno stato
pro-coagulatorio; inoltre le citochine
proinfiammatorie e l'adesività di per se inducono un
fenotipo procoagulante nei leucociti mononucleati
adesi. Recenti osservazioni suggeriscono che questo
non sia un artefatto in vitro ma che possa avvenire
anche in vivo. Una upregulation di marker
dell'attivazione delle cellule endoteliali è stata
riscontrata nella valvulopatia cardiaca associata ad
APS [13]. Inoltre livelli plasmatici
significativamente alti di VCAM-1 solubile sono stati
trovati in pazienti con sindrome da anticorpi
antifosfolipidi primitiva (PAPS) oppure secondaria a
LES e che avevano trombosi severe ricorrenti. Questi
livelli erano correlati negativamente con la conta
piastrinica nella PAPS [14]. Inoltre topi cui erano
stati iniettati passivamente APLA mostravano una
maggiore formazione di trombi ed un incremento locale
di adesione leucocitaria dopo trauma meccanico alla
parete venosa in vivo [15]. Questi effetti erano
inibiti in topi deficienti per ICAM-1 o ICAM-1 e
P-Selectin oppure in animali trattati con anticorpi
bloccanti anti-VCAM1 [16**]. Al contrario
l’attivazione endoteliale non era ridotta in topi
deficienti per FcR [1**]; questi ultimi dati sono in
accordo con il fatto che il coinvolgimento del FcR
non sembra essere necessario per l’attivazione
endoteliale in vitro dal momento che quest’ultima può
essere indotta anche con anticorpi umani monoclonali
anti-beta 2 glicoproteina I di classe IgM [17].
L’attivazione endoteliale indotta da anticorpi anti-ß2-glycoprotein
I è causata verosimilmente dal cross-link del
cofattore complessato a strutture che fungono da
recettore; questa aggregazione esita in un segnale per
le cellule. Dal momento che l’annessina II non
possiede una coda intracitoplasmatica, il suo
coinvolgimento richiede probabilmente una proteina
adapter sconosciuta [12]. Alternativamente, è stato
suggerito che l’annessina II possa interferire con i
canali del calcio, o che altre strutture della
membrana cellulare in grado di innescare un segnale
intracellulare siano coinvolte. Dopo attivazione
endoteliale indotta da anticorpi
anti-beta2-glycoprotein I è stata dimostrata una
traslocazione del nuclear factor-B specifico
per la E-selectina in maniera sovrapponibile a quanto
ritrovato dopo attivazione endoteliale con citochine
pro-infiammatorie (tumor necrosis factor-,
interleuchina-1 beta) or con lipopolisaccaride [11**].
Citochine proinfiammatorie (interleuchina -1 ß)
secrete dalle cellule endoteliale attivate possono
ulteriormente contribuire all’attivazione cellulare
attraverso un loop autocrino. Infatti, antagonisti
specifici – quali per esempio interleukin-1 receptor
antagonist [IL-1ra]– possono inibire il processo
[18]. Questi dati suggeriscono che gli anticorpi anti-ß2-glycoprotein
I sono in grado di indurre un’attivazione
endoteliale sia direttamente sia attraverso un loop
autocrino.
L’attivazione endoteliale indotta dagli anticorpi
anti-ß2-glycoprotein I sembra giocare anche un ruolo
nell’aterosclerosi accelerata associata con la APS
[19, 20]. Dati recenti hanno mostrato che le statine
– una famiglia di farmaci ipo-colesterolemizzanti
– sono in grado di inibire l’attivazione
endoteliale da antiß2-glycoprotein I in vitro,
offrendo in tal modo nuove interessanti prospettive
terapeutiche [11**].
Gli anticorpi antifosfolipidi inducono un
fenotipo procoagulante.
Il Tissue factor, una proteina transmembranale, è il
principale innesco della coagulazione in vivo. E’
espresso anche sulla membrana delle cellule
endoteliali. Anticorpi umani monoclonali anti-ß2-
glycoprotein I di classe IgM aumentano l’espressione
di tissue factor mRNA nelle cellule endoteliali in
vitro [21]. Non è chiaro se gli anti-ß2-glycoprotein
I inneschino la sintesi del tissue factor direttamente
o se le citochine pro-infiammatorie indotte dagli
stessi anticorpi giochino un ruolo indiretto.
E’ stato suggerito che gli APLA possano spiazzare lo
“scudo” fisiologico di annessina V che copre le
strutture con carica elettrica negativa sulla
superficie delle membrane endoteliale, determinando in
tal modo un fenotipo procoagulante [22**].
Recentemente, uno studio ha dimostrato come questo
effetto sia strettamente correlato alle concentrazioni
di beta2–glycoprotein I e di anticorpi
anti-beta2-glycoprotein I [23*]. Willems et al. [24*]
hanno tuttavia riportato dati contrastanti,
dimostrando che complessi APLA-beta2-glycoprotein I
non sono in grado di spiazzare l’annessina V da
membrane pro-coagulanti, mentre l’annessina V è in
grado di spiazzare la maggior parte dei complessi
APLA-beta2-glycoprotein I dalle stesse membrane.
Gli anticorpi antifosfolipidi interferiscono con
il metabolismo degli eicosanoidi.
Dopo l’iniziale dato dell’effetto inibitorio degli
APLA sulla produzione endoteliale di PGI2,
contrastanti risultati sono stati pubblicati riguardo
all’effetto degli APLA sulla produzione di
eicosanoidi da parte delle piastrine e delle cellule
endoteliali. La spiegazione più plausibile per queste
discrepanze risiede probabilmente nei tipi diversi di
cellule endoteliali e nelle preparazioni differenti di
APLA (per es. sieri interi o plasmi o frazioni Ig)
usate nonché nei differenti procedimenti tecnici
[25]. In generale tuttavia, i risultati ottenuti
sembrano indicare che lo sbilanciamento tra la
produzione di thromboxane A2 / PGI2 sembra essere
imputabile più ad un’aumentata secrezione di
thromboxane A2 piuttosto che al coinvolgimento dell’epoprostenolo
endoteliale.
Gli anticorpi antifosfolipidi interferiscono con
la regolazione del tono vasale.
Il tono vasale è attivamente regolato
dall’endotelio; uno spostamento verso la
vasocostrizione potrebbe favorire la formazione del
trombo. A supporto di questa ipotesi, Atsumi et al
[26] riportano che i livelli plasmatici del peptide
endotelina-1, il più potente fattore di contrazione
di derivazione endoteliale, è correlato in maniera
significativa con una storia di trombosi arteriosa in
pazienti con APS. Inoltre, è stato dimostrato che
l’incubazione in vitro di cellule endoteliali con
anticorpi monoclonali umani anti-ß2-glicoproteina I
aumenta l’espressione di mRNA di preproendotelina-1.
Interazione degli anticorpi antifosfolipidi con
gli endosomi endoteliali
Un’altra interessante interazione tra gli APLA e le
cellule endoteliali è stata dimostrata recentemente.
Gli anticorpi possono essere internalizzati dalle
cellule e accumulati negli endosomi tardivi; gli APLA
reagiscono apparentemente con l’acido
lisobisfosfatidico della membrana interna degli
endosomi in manieraß2-glycoprotein I-dipendente [27].
Attraverso la modificazione del traffico
intracellulare di proteine, gli APLA possono
contribuire a diversi dei meccanismi già menzionati.
Monociti
I monociti possono svolgere un’azione procoagulante,
principalmente legata all’epressione del tissue
factor. L’attività procoagulante correlata
all’espressione del tissue factor è stata riportata
in monociti umani dopo incubazione con sieri positivi
per APLA [21]. E’ interessante notare che in
pazienti con APS primitiva o secondaria sono stati
trovati livelli plasmatici significativamente elevati
di tissue factor e di tissue factor pathway inhibitor,
un regolatore fisiologico dell’attivazione della
coagulazione tissue factor-dipendente, suggerendo
un’upregolazione in vivo della via del tissue factor.
In accordo con questi dati, Dobado-Berrios et al.
[28], usando la trascrizione inversa e
l’amplificazione mediante polymerase chain reaction,
hanno evidenziato un più elevato accumulo di mRNA per
tissue factor in monociti isolati da sangue fresco di
pazienti con PAPS rispetto ai controlli sani.
L’analisi densitometrica ha inoltre mostrato che
mRNA per tissue factor era maggiormente espresso nei
monociti di pazienti con PAPS con una storia di
trombosi rispetto a quelli che non avevano mai avuto
trombosi.
Un effetto diretto degli APLA nell’indurre un
fenotipo procoagulante nei monociti è stato suggerito
da tre studi che hanno studiato la capacità degli
APLA monoclonali umani di incrementare sia mRNA del
tissue factor sia l’attività procoagulante in vitro
[21,29,30]. In due studi [21,29] è stato usato un
anticorpo monoclonale umano che reagisce con la ß2-glicoproteina
I e che ha un’attività tipo lupus anticoagulant. I
risultati suggeriscono che la ß2-glicoprotein I
(probabilmente la ß2-glicoprotein I espressa sulla
membrana cellulare dei monociti) possa essere il
bersaglio. L’isotipo IgM di questi anticorpi inoltre
esclude la possibilità che il FcR possa
essere coinvolto nella stimolazione dei monociti. In
ogni caso sono stati riportati anche altri meccanismi:
Visvanathan et al. [31**]hanno mostrato che linfociti
T CD4 positivi specifici per ß2-glicoprotein I
possono indurre l'aumento del tissue factor quando
sono messi in co-coltura in presenza di ß2-glicoprotein
I. Questi dati sono riportati solo in pazienti con
manifestazioni della sindrome, ma non in soggetti APLA
positivi senza sintomi clinici, o in soggetti sani.
Una review riassuntiva sulla via del tissue factor
nell’APS è stata recentemente pubblicata [32**].
Infine, se gli APLA sono associati con lo sviluppo di
un fenotipo endoteliale proinfiammatorio e
procoagulatorio, deve essere sottolineato che il
reclutamento e l’adesione dei leucociti alla parete
endoteliale termina in un’attivazione cellulare che
può favorire l’espressione di un’attività
procoagulante.
Le piastrine
Una lieve trombocitopenia è stata inizialmente
riportata come una delle manifestazioni dell’APS;
inoltre un ridotto numero di piastrine è stato
trovato in modelli animali della sindrome [2**].
Nonostante la trombocitopenia non sia formalmente
inclusa nei criteri classificatori dell' APS[33], uno
studio multicentrico più recente riporta ancora una
riduzione delle piastrine in APS associato a LES [34].
La trombocitopenia associata ad APS è stata
attribuita ad un aumento dell’attivazione
piastrinica in vivo e collegata allo stato
trombofilico. L’aumento dei metaboliti urinari del
tromboxane A2 è stato riportato come una
dimostrazione indiretta in favore di un’interazione
tra APLA e piastrine [35**]. Un incremento
dell’espressione di CD63 piastrinico, esaminato
mediante citofluorimetria ed un’elevazione dei
livelli plasmatici di P-selectin solubile in 20
pazienti con PAPS hanno suggerito più direttamente
che ci sia un incremento dell’attivazione
piastrinica in vivo in alcuni pazienti con PAPS [36].
Un altro studio riporta un’escrezione
11-dehydro-thromboxane B2 significativamente più alta
in pazienti con LES, correlati con elevati livelli
plasmatici di pro-thrombin fragment 1+2, von
Willebrandt factor, e tissue plasminogen activator
[37]. E’ stato suggerito che livelli anormali di
fattore di von Willebrandt e di attivatore tessutale
del plasminogeno rappresentano parametri di
perturbazione endoteliale, che possono stimolare
l’attivazione piastrinica oppure favorirla
attraverso la formazione del coagulo. E’ stato
dimostrato che basse dosi di aspirina sopprimono i
marker di attivazione piastrinica, indicando che la
biosintesi del tromboxane avviene principalmente dalle
piastrine. Comunque solo 16 dei 24 pazienti studiati
sono risultati positivi per APLA, suggerendo che
l’attivazione in vivo delle piastrine (probabilmente
attraverso la perturbazione endoteliale) non era
necessariamente legata alla presenza di APLA
circolanti. Gli autori ipotizzano che l’attivazione
in vivo delle piastrine si verifica quando la
positività per APLA e la perturbazione endoteliale
coesistono, mentre gli APLA di per se’ non causano
attivazione piastrinica.
La capacità degli APLA di attivare direttamente le
piastrine è ancora discussa. L’incubazione di
piastrine normali con anticorpi monoclonali umani
b2-glicoprotein I dipendenti [29], ma non con
anticorpi monoclonali umani ß2-glicoprotein I
indipendenti ha mostrato attivazione [30].
L’incubazione con sieri di pazienti con APS ha
determinato un aumento delle IgG associate alle
piastrine senza una chiara attivazione in vitro in uno
studio [38] e con un aumento della produzione del
thromboxane A2 da parte elle piastrine in un altro
studio [39]. Una possibile spiegazione è la presenza
di autoanticorpi specifici diretti contro le piastrine
che coesistono nei sieri di APS, ma sono distinti
dagli APLA [35** ]. Gli anticorpi antipiastrine
possono essere responsabili della deposizione di IgG e
dell’attivazione endoteliale riportata in alcuni
esperimenti in vitro. Un’altra possibilità può
essere il legame di immunocomplessi circolanti ß2-glicoprotein
I/anti-ß2-glicoprotein I alle piastrine[40].
L’attivazione piastrinica non appare quindi essere
direttamente correlata agli APLA, per lo meno negli
esperimenti in vitro. L’attivazione può essere
legata al rilascio di mediatori attivi da parte di
altri tipi cellulari, quali le cellule endoteliali e i
monociti, attivati dagli APLA o di prodotti della
cascata coagulatoria.
Perdita fetale e complicanze
in gravidanza
Gli APLA sono stati messi in relazione con la perdita
fetale e le complicanze ostetriche da più di 20 anni;
più recentemente sono stati definiti parametri
clinici e di laboratorio per gli studi sperimentali
[33]. L’associazione tra perdita fetale e APLA è
stata ulteriormente supportata da modelli sperimentali
animali [2**]. Tuttavia i meccanismi patogenetici non
sono ancora completamente chiariti dal momento che gli
eventi trombotici da soli non possono spiegare le
manifestazioni cliniche. Inoltre le lesioni
patologiche a livello placentare non sembrano essere
specifiche per la sindrome [41*].
D’altra parte gli APLA mostrano un trofismo per la
placenta che è stato ulteriormente supportato dal
legame di APLA purificati per affinità alle regioni
della superficie microvillosa, stromale e
perivascolare del trofoblasto. Studi in Western
blotting hanno inoltre dimostrato che gli APLA legano
diverse proteine placentari [42].
E’ stato proposto che la fosfatidilserina esposta
sulla superficie cellulare durante la differenziazione
e l’invasione del trofoblasto possa rappresentare il
bersaglio degli APLAs [43]. Recentemente studi in
vitro hanno mostrato che gli APLA possono danneggiare
la proliferazione e differenziazione del trofoblasto
(secrezione di gonadotropina e invasività) così come
la decidualizzazione stromale endometriale [44,45**].
E’ interessante notare che la ß2-glicoprotein I può
legarsi alla fosfatidilserina esposta, offrendo
epitopi disponibili per gli autoanticorpi [45**].
Questi dati forniscono una forte dimostrazione che la
placentazione difettiva nell’APS sia mediata
direttamente dagli APLA [41*].
Acknowledgments
Questo studio è stato supportato dal fondo Ricerca
Corrente 2000–01, Istituto Auxologico Italiano.
Bibliografia e referenze
suggerite
I lavori di particolare interesse, pubblicati
nell’ultimo anno, sono stati indicati come:
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79:276–281. **
22 Rand JH: Antiphospholipid antibody-mediated
disruption of the annexin-V an-tithrombotic shield: a
thrombogenic mechanism for the antiphospholipid
syn-drome. J Autoimmun 2000, 2:107–112.
Comprehensive review of studies on the effect of APLAs
in displacing annexin V from trophoblast and
endothelial cell membranes as a potential pathogenic
mecha nism leading to a procoagulant phenotype. *
23 Hanly JG, Smith SA: Anti-beta 2 glycoprotein I
autoantibodies, annexin V binding and the
anti-phospholipid syndrome. Clin Exp Immunol 2000,
120:537–543.
The article extends the previous reports on the
ability of APLAs to displace annexin V binding from
phospholipid surfaces. Interestingly, the effect on
annexin V binding was fo und to be related to
beta2-glycoprotein I and anti-beta2-glycoprotein I
antibody concentrations. This finding stresses once
again the role of phospholipid-binding proteins in the
pathogenic mechanisms of APS.*
24 Willems GM, Janssen MP, Comfurius P, et al.:
Competition of annexin V and anticardiolipin
antibodies for binding to phosphatidylserine
containing mem-branes. Biochemistry 2000,
39:1982–1989.
The study provides evidence that anticardiolipin-beta
2 GPI complexes are unable to displace annexin V from
procoagulant membranes, whereas annexin V does
displace most preadsorbed
anticardiolipin-beta2-glycoprotein I complexes from
these membranes.
25 Carreras L, Forastiero R & Martinuzzo M:
Interaction between antiphospholipid antibodies and
eicosanoids. In Hughes syndrome, antiphospholipid
syndrome. Edited by Khamashta MA: Springer-Verlag
London Berlin Heidelberg; 2000: 337-347.
26 Atsumi T, Khamashta MA, Haworth RS, et al.:
Arterial disease and thrombosis an-in the
antiphospholipid syndrome: a pathogenic role for
endothelin 1. Arthritis Rheum 1998, 41:800–807.
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with late endosomes of human endothelial cells.
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28 Dobado-Berrios PM, Lopez-Pedrera C, Velascco F, et
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29 Reverter JC, Tassies D, Font J, et al.: Effects of
human monoclonal anticardiolipin antibodies on
platelet function and on tissue factor expression on
monocytes. Arthritis Rheum 1998, 41:1420–1427.
30 Lackner KJ, von Landenberg C, Barlage S, et al.:
Analysis of prothrombotic effects of two human
monoclonal IgG antiphospholipid antibodies of
appar-glycoprotein ently similar specificity. Thromb
Haemost 2000, 83:583–588. **
31 Visvanathan S, Geczy CL, Harmer JA, et al.:
Monocyte tissue factor induction via activation of
beta 2 glycoprotein I specific T lymphocytes is
associated with thrombosis and fetal loss in patients
with antiphospholipid antibodies. J Immunol 2000,
165:2258–2262.
The article reports that in vitro stimulation of
peripheral blood mononuclear cells lu-with
b2-glycoprotein I induces substantial monocyte tissue
factor in patients with the clinical manifestations of
the syndrome. The finding was not reproducible in
control subjects, including patients with APLAs but
without clinical signs; this re-15 search provides a
potential prognostic tool.**
32 Roubey RAS: Tissue factor pathway and the
antiphospholipid syndrome. J Autoimmun 2000,
2:217–220.
Detailed review on the involvement of tissue factor
pathway activation in APS.
33 Wilson WA, Gharavi AE, Koike T, et al.:
International consensus statement on preliminary
classification for definite antiphospholipid syndrome.
Arthritis Rheum 1999, 42:1309–1311.
34 Alarcon-Segovia D, Perez-Ruiz A, Villa AR:
Long-term prognosis of antiphospholipid syndrome in
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35 Reverter JC, Tassies D: Mechanisms of thrombosis in
the antiphospholipid syndrome: binding to platelets.
In Hughes Syndrome, Antiphospholipid Syn-phospholipid
drome. Edited by Khamashta MA. London: Springer-Verlag;2000:290–298.
Extensive review on the literature related to the
interaction of APLAs with platelets. The article
reviews the clinical association between APLAs and
thrombocytopenia and the mechanisms potentially
responsible for the decreased number of platelets in
APS, including possible antibody binding and its
functional effects. **
36 Joseph JE, Harrison P, Mackie IJ, et al.: Platelet
activation markers and the primary antiphospholipid
syndrome (PAPS). Lupus 1998, 7(suppl 2): S48–S51.
37 Ferro D, Basili S, Roccaforte S, et al.:
Determinants of enhanced thromboxane biosynthesis in
patients with systemic lupus erythematosus, Arthritis
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38 Ford I, Urbaniak S, Greaves M: IgG from patients
with antiphospholipid syndrome binds to platelets
without induction of platelet activation. Br J
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39 Robbins DL, Leung S, Miller-Blair DJ, et al.:
Effect of nticardiolipin/beta2-glycoprotein I
complexes on production of thromboxane A2 by platelets
from patients with the antiphospholipid syndrome. J
Rheumatol 1998, 25:51–56.
40 George J, Gilburd B, Langevitz P, et al.: Beta 2
glycoprotein I containing immune-complexes in lupus
patients: association with thrombocytopenia and
lipoprotein (a) levels. Lupus 1999, 8:116–120.
41 Stone S, Khamashta MA, Poston L: Placentation,
antiphospholipid sindrome and pregnancy outcome. Lupus
2001, 10:67–74.
The review points out that a defective placentation
might explain several of the clinical and histologic
manifestations of the obstetrical complications
associated with APS. *
42 Donohoe S, Kingdom JCP, Mackie IJ: Affinity
purified human antiphospholipid antibodies bind normal
term placenta. Lupus 1999, 8:525–531.
43 Rote NS, Vogt E, DeVere G, et al.: The role of
placental trophoblast in the pathophysiology of the
antiphospholipid antibody syndrome. Am J Reprod
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44 Chamley LW, Duncalf AM, Mitchell MD, et al.: Action
of anticardiolipin and antibodies to beta 2
glycoprotein I on trophoblast proliferation as a
mecha-nism for fetal death. Lancet 1998,
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45 Di Simone N, Meroni PL, Del Papa N, et al.:
Antiphospholipid antibodies affect trophoblast
gonadotrophin secretion and invasiveness by binding
di-rectly and through adhered beta 2 glycoprotein I.
Arthritis Rheum 2000, 43:140–153
The article provides in vitro evidence for direct
binding of APLAs to human trophoblast cell membranes
via adhered b 2 -glycoprotein I and via
phospatidylserine exposure. Interestingly, APLA
binding can affect trophoblast differentiation and
invasiveness, suggesting a pathogenic mechanism
alternative to thrombotic events. **
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