Il 5° Congresso su Ormoni Sessuali, Gravidanza e Malattie Reumatiche ha permesso di riunire i principali esperti mondiali nel campo della gravidanza in corso di malattie reumatiche.

La gestione delle malattie reumatiche in corso di gravidanza è una situazione clinica sempre più comune. Dal momento che sono ora disponibili maggiori informazioni sui meccanismi patogenetici alla base delle principali complicazioni (quali aborti, riacutizzazioni della malattia durante le gestazione ed eventuali problemi terapeutici) cresce l'importanza di competenze specialistiche e di un approccio multidisciplinare.  L’uso sempre maggiore di nuovi farmaci antireumatici può inoltre portare a ulteriori complicanze, ragion per cui l’impiego di farmaci sicuri e correttamente somministrati, nel quadro di una gravidanza opportunamente pianificata, consente di prevedere un più favorevole esito della stessa.

 

I due congressi sono stati organizzati da un comitato internazionale presieduto da Pier Luigi Meroni, Angela Tincani, Maurizio Cutolo e Marco Matucci Cerinic, con lo scopo di fornire indicazioni sulla corretta  gestione della gravidanza in pazienti affette da malattie reumatiche.

La conferenza ha avuto luogo contestualmente al 12th Congresso Internazionale sugli anticorpi anti-fosfolipidi. Gli anticorpi anti-fosfolipidi (aPL) sono infatti una delle cause di complicazioni in pazienti con malattie autoimmuni, nonché uno dei pochi fattori di poliabortività nella popolazione generale.

Molte malattie autoimmuni mostrano maggiore incidenza tra la popolazione femminile (con un picco nell’età fertile), e la migliore prognosi consente oggi alle pazienti di pianificare una gravidanza. Per queste ragioni la possibilità di una gravidanza in pazienti con patologie autoimmuni è un evento sempre più diffuso. E’ questa una situazione che va affrontata sotto diversi aspetti: da un lato l’effetto della gravidanza sulla malattia, dall'altro l'impatto di quest'ultima (e del relativo trattamento) sul corso della gravidanza e il parto.

 

Venerdi 20 aprile l'attenzione è stata focalizzata sugli aspetti ostetrici della sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi (APS), rappresentati dall’associazione tra aPL e aborto o altre complicazioni gravidiche.

           

Il Dr W Branch (USA) ha confermato che gli aborti tardivi rappresentano un evento tipico in corso di APS, essendo molto rari in donne sane (incidenza del 3 % rispetto al 10 % nelle pazienti affette), a differenza degli aborti precoci,  molto frequenti anche nella popolazione sana (12-15%). Inoltre, i dati riportati dal dr A Lojacono (Italia) hanno mostrato che la positività per aPL è associata ad un maggior rischio di sviluppo di eclampsia e di HELLP syndrome, anche se tali complicazioni ostetriche sono pure frequenti in donne senza aPL.

 

Diversi studi in vivo e in vitro, presentati durante la sessione, erano rivolti allo studio dei possibili meccanismi patogenetici tramite i quali gli aPL inducono una poliabortività ricorrente. Gli eventi trombotici a livello placentare spiegano solo in parte le perdite fetali dipendenti dagli aPL. In realtà, secondo i dati presentati dal dr. Ray (UK) e dalla drssa Borghi (Italia), sembra che gli aPL (soprattutto gli Anticorpi anti-beta2 glicoproteina I o anti-β2GPI) possano da una parte aderire al trofoblasto, influenzandone la proliferazione e differenziazione in un sinciziotrofoblasto maturo e invasivo, dall’altra influenzare la parte placentare materna. È stato infatti riportato che gli anticorpi anti-β2GPI possono reagire direttamente con le cellule deciduali umane in vitro, inducendo la sovraespressione delle molecole di adesione e la produzione di citochine proinfiammatorie, tra cui il fattore di necrosi tumorale (TNF) α. Dunque gli aPL, secondo questi dati, potrebbero interagire direttamente con le diverse strutture placentari, influenzandone la funzione e la maturazione tramite l’induzione di un ambiente infiammatorio locale.

Il dr MD Lockshin (USA) ha presentato i dati relativi al ruolo del complemento in questi processi: gli aPL possono infatti indurre l’attivazione del complemento, determinando un’aumentata espressione di diverse molecole di adesione, reclutamento di cellule infiammatorie e secrezione locale di mediatori pro-infiammatori. Il blocco del complemento sarebbe in grado di proteggere dalle perdite fetali indotte dall’infusione di aPL.

Altre molecole proinfiammatorie, come le chemochine, sembrano importanti in questi processi, come dimostrato dalla maggiore incidenza di aborti aPL-mediati in topi deficienti per D6, un recettore capace di riconoscere la maggior parte delle chemochine infiammatorie e di degradarle (dr Y Martinez de la Torre, Italia). In altre parole, mancando questo sistema di controllo, gli animali sono più suscettibili all’abortività indotta da aPL.

Diversi report hanno confermato l’efficacia dell’eparina e di basse dosi di aspirina (ASA) nella prevenzione delle complicazioni gravidiche associate ad aPL. Tuttavia, la scoperta di meccanismi alternativi alla trombosi ha sollevato il dubbio sul vero effetto farmacologico dell’eparina e dell’aspirina a basse dosi. E' stato per esempio dimostrato che l’eparina è in grado di interferire con il legame degli aPL, di inibire l’apoptosi delle cellule trofoblastiche, l’attivazione del complemento e di promuovere la decidualizzazione endometriale, mostrando quindi un effetto farmacologico complesso che va oltre il noto effetto anticoagulante. D’altra parte anche l’aspirina mostrerebbe un’azione inibente l’apoptosi, ben diversa quindi dalla semplice proprietà di inibizione dell’aggregazione piastrinica.

L’ultima parte della sessione ha affrontato aspetti clinici particolari nel trattamento delle manifestazioni ostetriche dell'APS. Mentre esiste un consenso generale sul fatto che eparina (sia non frazionata che a basso peso molecolare) e aspirina a basse dosi rappresentino la terapia standard, sussistono controversie in situazioni specifiche, come il trattamento di pazienti gravide con APS e pregresse trombosi. Il Dr RHWM Derksen (Olanda) ha riportato che queste pazienti devono essere trattate con anticoagulanti allo scopo di prevenire recidive (la cui incidenza sembra essere del 2.4%). Nel caso di pazienti con pregresse trombosi ed in terapia anticoagulante orale, è regola usuale interrompere le terapie anticoagulanti orali nelle prime sei settimane di gravidanza a causa dell’effetto teratogeno degli anticoagulanti sul feto ed introdurre una terapia con eparina a piene dosi fino a circa 24 ore dal parto. Il Dr NR Jesus (Brasile) ha presentato un interessante studio che ha valutato l’uso del warfarin (terapia anticoagulante) al posto della terapia standard (eparina ed aspirina a basse dosi). L’uso di warfarin, tra la 14a e la 35a settimana di gestazione, sembrerebbe sicuro ed efficace quanto lo schema tradizionale, ma più economico e facile da amministrare.

Un altro importante punto è stato discusso dal dr Lockshin, che ha esposto gli esiti di un questionario redatto in collaborazione con la Dr A Tincani (Italia) e distribuito a 26 specialisti esperti di APS (tra ginecologi, reumatologi e internisti),  riguardante il trattamento di casi specifici per i quali non sono disponibili trial clinici con linee guida. In pazienti che recidivano  e presentano un nuovo aborto nonostante il trattamento standard, molti esperti hanno suggerito l’aumento del dosaggio dell’eparina o la possibilità  di aggiungere terapia infusionale con immunoglobuline (IVIg) e/o basse dosi di steroide. In caso di donne positive per aPL ma per le quali non sussistano i criteri formali per una diagnosi di APS, la grande maggioranza degli esperti suggerisce ugualmente un trattamento con basse dosi di aspirina, riservando l'aggiunta di eparina alle sole donne che abbiano subito almeno due aborti precoci. Un simile approccio è stato suggerito per pazienti aPL positive che debbano affrontare un'iperstimolazione ovarica per la fertilizzazione in vitro. Vi è anche accordo sul suggerimento di controindicare i contraccettivi orali in pazienti affette da APS o in donne asintomatiche con positività persistente per aPL. E’ stato affrontato nel questionario anche il problema della durata della profilassi trombotica in pazienti affette da APS: la maggior parte degli specialisti suggerisce di continuare il trattamento per 4-6 settimane (o più) nel periodo del puerperio con una condotta terapeutica più aggressiva rispetto alle precedenti linee guida.

 

Il dr HJA Carp (Israele), infine, ha affrontato il problema della relazione tra aPL e infertilità, ancora controversa, sebbene gli aPL possano in alcuni casi ritenersi responsabili.

 

L' APS è una malattia della madre, ma se gli aPL sono anticorpi patogenetici, il passaggio transplacentare delle immunoglobuline potrebbe essere responsabile anche di danni al feto o al neonato? Fortunatamente, questa è una evenienza eccezionale, e gli eventi ischemici neonatali sono rari. Il dr E Lachassine (Francia), a nome di un gruppo internazionale Europeo, ha illustrato i dati di un registro  multicentrico per bambini nati da madri affette da APS: è stata trovata una percentuale molto bassa di eventi autoimmuni o trombotici, nonostante gli aPL fossero presenti in più del 50% dei bambini nel primo mese di vita. In alcuni casi, gli anti-β2GPI possono comparire dopo il parto dal 4° al 18° mese. La loro comparsa non ha una spiegazione certa; non sembrano infatti essere immunoglobuline della madre dato che la loro comparsa è molto tardiva ed è stato suggerito che possano essere in relazione alle vaccinazioni o a vaccinazioni concomitanti. Al di là del loro effetto trombotico, si è osservato che gli aPL possono indurre un danno neuronale diretto in modelli sperimentali: a questo proposito, la drssa Tincani ha riportato uno studio neuropsicologico su bambini nati da madri aPL positive, che ha evidenziato una significativa incidenza di lievi deficit cognitivi (26.7%) in 15 bambini.

 

Un’altra causa di malattia neonatale è il Lupus Neonatale, argomento della prima sessione del Congresso sulla Gravidanza che seguiva il meeting sugli anticorpi anti-fosfolipidi. Il dr R Clancy (USA) e la drssa Salomonsson (Svezia) hanno illustrato i possibili meccanismi responsabili della più grave manifestazione di lupus neonatale:  il Blocco Cardiaco Congenito (CHB). Gli anticorpi materni anti-Ro/SSA e anti-La/SSB passano la placenta e nel feto sono in grado di riconoscere gli antigeni cardiaci fetali ed indurre infiammazione del tessuto che conduce gli stimoli elettrici del cuore e la sua cicatrizzazione (fibrosi). La bassa percentuale di madri con anticorpi anti-SSA e anti-SSB con bambini affetti da CHB (solo il 2% delle madri positive per questi anticorpi) suggerisce che altri fattori fetali (genetici) abbiano comunque un ruolo chiave al di là della presenza degli anticorpi. Sembrano importanti anche fattori ambientali aggiuntivi quali la bassa pressione di ossigeno nei tessuti placentari. In altre parole, gli anticorpi sarebbero importanti ma richiederebbero tutta una serie di altri fattori per indurre il danno.

Esiste un generale consenso sulla necessità di una corretta informazione per le madri e sull'opportunità di eseguire ecocardiografie fetali seriate a partire dalla XVI settimana di gestazione per individuare precocemente il danno cardiaco. L’ecocardiogramma fetale consente infatti di dimostrare la presenza di un processo infiammatorio a livello cardiaco ed il danno al tessuto di conduzione (rallentamento del ritmo cardiaco) prima che si verifichino importanti conseguenze al feto. L’uso di corticosteroidi che passano la placenta (betametasone) si sono dimostrati efficaci nel combattere l’infiammazione ed in qualche caso di bloccare la progressione del danno al tessuto di conduzione. Alcuni autori suggeriscono l’uso delle immunoglobuline per prevenire le recidive (10-20 volte più frequenti) in madri con CHB in gravidanze pregresse.

 

La giornata del 21 aprile è stata dedicata ai problemi relativi alla gravidanza in corso di malattie autoimmuni.

Pazienti affette da Lupus Eritematoso Sistemico (LES) vanno spesso incontro a riacutizzazioni in corso di gestazione, spesso caratterizzate però solo da modeste manifestazioni. Il numero delle recidive prima della gravidanza in atto sembra avere un importante valore predittivo, mentre una maggiore durata della malattia avrebbe invece un ruolo protettivo. Circa il 30% delle donne con una storia di nefrite lupica sviluppa in gravidanza una riacutizzazione renale, la cui prognosi dipende dallo stato della malattia renale al momento del concepimento (dr Doria, Italia).

La sclerodermia (SSc) non sembra influenzare l’andamento della gravidanza, ma le modificazioni cardiovascolari in corso di gestazione possono raramente indurre gravi complicazioni. Le donne affette possono soffrire di artralgie, dispnea e reflusso gastroesofageo; complicazioni più gravi, come crisi renali sclerodermiche, aritmie ventricolari e crisi cardiache sono piuttosto rare, ma devono essere prese in considerazione per la loro elevata mortalità. Parti pretermine e bambini con ritardo di crescita sono invece più comuni, specie in pazienti affetta da sclerodermia diffusa precoce (dr M Matucci Cernic, Italia).

L’Artrite Reumatoide (AR) solitamente migliora in corso di gravidanza. La drssa M Ostensen (Svizzera), la drssa F Forger (Germania) ed il dr PM Villiger (Svizzera) hanno discusso in dettaglio i meccanismi alla base di questo effetto. Durante la gravidanza vi sono diverse modificazioni del sistema immune che tendono a ridurne l’intensità delle risposte ed a determinare un ambiente anti-infiammatorio. Il profilo ormonale che si instaura durante la gravidanza sembrerebbe avere un ruolo molto importante in questo senso (dr M Tutolo; Italia).

 

La drssa CD Chambers (USA) ha presentato una lettura sulla leflunomide in gravidanza: il farmaco è formalmente controindicato in donne in età fertile, in considerazione dell’effetto teratogeno riscontrato in modelli animali. La Drssa Chambers ha riportato i risultati dello studio prospettico sugli effetti collaterali di esposizioni accidentali in utero. Anche se gli effetti nel gruppo esposto non sono significativamente diversi da quelli nelle donne non esposte, in ogni caso, è raccomandato un lungo periodo di sospensione del farmaco prima della gravidanza.

 

Il meeting è stato chiuso dalla drssa Ostenssen, che ha presentato un consensus report sull'impiego di nuovi farmaci antireumatici. La sessione aveva lo scopo di fornire suggerimenti pratici sull’utilizzo di questi nuovi farmaci nella pratica clinica. Gli anti TNFα (adalimumab, etanercept, infliximab) e gli anti-linfociti B (rituximab) attraversano la placenta alla XIV settimana di gestazione. Circa 150 casi di donne gravide esposte ad infliximab sembrano avere la stessa prognosi dei pazienti non esposti in termine di aborti, parti pretermine e malformazioni congenite; in 24 gravidanze esposte a infliximab si sono registrati due aborti, una displasia dell’anca e 21 bambini sani. In 78 gravidanze esposte a etanercept, una donna, sottoposta a una dose di 100 mg di farmaco alla settimana, ha partorito un bambino affetto da sindrome di Vater, con multiple malformazioni gastroenteriche, vertebrali e renali. In quattro casi di donne gravide trattate con rituximab, tutti i bambini presentavano una bassa conta di linfociti, senza particolari conseguenze cliniche.

L’indicazione nella pratica clinica è quella di cessare obbligatoriamente la terapia con infliximab, etanercept e adalimumab al momento del concepimento, mentre rituximab deve essere sospeso circa 12 mesi prima della gravidanza.

Il metotressato deve essere sospeso almeno tre mesi prima del concepimento, mentre il micofenolato mofetile deve essere interrotto 6 settimane prima dello stesso, a causa di alcuni casi di malformazioni alle mani. La ciclosporina è concessa durante la gravidanza, nonostante siano stati riportati alcuni casi di colestasi materna e parti prematuri in un registro americano di 2400 donne esposte al farmaco durante la gravidanza.

Non si hanno invece dati sulla presenza di farmaci biologici nel latte materno. Tuttavia è noto che le immunoglobuline sono presenti nel latte materno, per cui l’allattamento è comunque sconsigliato durante la terapia, così come nel caso della ciclosporina.

 

PROSPETTIVE FUTURE

 

Le nuove informazioni sui meccanismi patogenetici mediati dagli aPL potrebbero fornire nuove prospettive terapeutiche per prevenire gli aborti e migliorare la prognosi, ad esempio con composti in grado di inibire l’attivazione del complemento o le citochine di tipo infiammatorio. Inoltre, sono in studio altri mezzi per “accecare” gli aPL ed impedirne il legame alla placenta.

 

Sono state introdotte nuove ed efficaci terapie per le malattie autoimmuni e nuovi composti sono in via di approvazione. Obiettivo futuro sarà quindi quello di verificarne il possibile utilizzo in gravidanza per migliorare ulteriormente la qualità di vita delle donne affette da malattie autoimmuni.

PUNTI SALIENTI

• La gravidanza in donne affette da malattie reumatiche è una condizione attualmente frequente.
• Gli aPL sono la più importante causa trattabile di aborti e complicazioni ostetriche.
• Esistono schemi terapeutici ampiamente convalidati, efficaci per proteggere dal rischio associato alla presenza degli Apl.
• Un' attenta pianificazione della gravidanza è fondamentale per evitare aborti o riacutizzazioni della malattia nella madre.
• Sono stati proposti specifici protocolli di monitoraggio, per scongiurare i gravi effetti delle malattie autoimmuni materne al momento del parto (come nel caso del Lupus Neonatale).
• L'introduzione di nuove terapie anti-reumatiche rende necessario un continuo aggiornamento relativamente alla loro sicurezza in gravidanza.