SINDROME da ANTIFOSFOLIPIDI - Congresso Firenze 2007

SINDROME da ANTICORPI ANTI-FOSFOLIPIDI (APS)

Trascrizione dell’INCONTRO MEDICI-PAZIENTI
Organizzato in occasione del
12° Congresso Internazionale sugli Anticorpi Antifosfolipidi
(Firenze, Palazzo dei Congressi, 18-20 aprile 2007)



Introduzione:


Prof Pier Luigi Meroni ( Istituto Auxologico Italiano, Dip. di Medicina Interna, Università degli Studi di Milano: www.honegger.it/aps )

Lo scopo principale della riunione di oggi è facilitare l’interazione tra pazienti e medici. Siamo spesso tutti di corsa e a volte non si ha modo di parlare e di farci domande a vicenda.
La sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS) ha ormai assunto una sua autonomia rispetto alle altre malattie autoimmuni. Come la maggioranza di esse ha un carattere di cronicità, una componente ambientale ed una genetica. Al contrario di molte altre tuttavia, ha l’opportunità di una terapia molto efficace soprattutto per quanto riguarda le complicanze ostetriche.
Nel caso dell’APS il sistema immunitario, anziché produrre, come in genere accade, autoanticorpi che causano infiammazione e quindi provocano danno ad organi bersaglio (come ad esempio succede in corso nefrite lupica), produce anticorpi in grado di interferire con la coagulazione e di conseguenza con il delicato bilancio tra la formazione del coagulo e la sua frammentazione, o l’impedire a monte che questo si formi.
Il nostro sangue deve essere fluido, ma anche pronto a coagulare, in caso di alterazioni di struttura, ferite ecc. Quindi ha un potere di coagulazione estremamente attivo e potenzialmente dannoso (impedire l’afflusso di sangue significa impedire l’arrivo di ossigeno con conseguenti possibili infarti, necrosi di tessuti, teoricamente in ogni organo).
Gli anticorpi anti-fosfolipidi (aPL) inteferiscono con questa bilancia spostandola a favore della coagulazione. Il risultato è che il rischio di sviluppare trombosi aumenta enormemente. Stiamo parlando di rischio, quindi la presenza di anti-fosfolipidi non significa che ci sarà necessariamente un coagulo ma che l’aggiungersi di un altro fattore di rischio, che normalmente non indurrebbe di per sé la formazione di trombi, potrebbe scatenare un eccesso coagulativo con conseguenze cliniche che dipendono dalla sede del coagulo. Possono esserci quindi danni neurologici, nelle coronarie e di conseguenza al miocardio. Quando il coagulo di forma in una vena, è possibile che si mobilizzi e che sia trasportato in circolo fino al polmone, con conseguenze anche gravi.
La sindrome è una medaglia con due facce: una è quella della coagulazione, l’altra quella delle complicanze ostetriche. Infatti, le donne con anticorpi anti-fosfolipidi sono più soggette ad aborti ripetuti anche in assenza di altre cause identificabili per una perdita fetale.
Gli anticorpi sono in grado di causare complicanze per la mamma, come pressione alta, insufficienza renale, epatica, nella funzione delle piastrine (eclampsia).
Quindi il doppio aspetto è questo: da un lato gli aPL possono indurre trombosi, dall’altro complicanze in gravidanza. Non siamo ancora purtroppo in grado di distinguere gli anticorpi che possono causare uno o l’altro aspetto delle manifestazioni cliniche; ci sono infatti pazienti che hanno entrambi, altri che hanno solo trombosi o solo manifestazioni ostetriche.
Per diagnosticare la malattia è necessario identificare questi anticorpi, e questo è stato l’oggetto del lavoro svolto negli ultimi anni: il tentativo di caratterizzare meglio i mezzi con cui riconoscerli e quindi capire se una persona ha questo fattore di rischio.
Dal punto di vista pratico, la presenza di anti-fosfolipidi è un fattore di rischio anche per altre manifestazioni. Quindi è necessario prima di tutto cercare di ridurre questo rischio; così come chi è iperteso deve cercare di abbassare la pressione, chi è diabetico curare i livelli di zucchero nel sangue o chi ha il colesterolo alto deve ridurlo, allo stesso modo le persone che hanno questi autoanticorpi e che hanno avuto manifestazioni vascolari, devono essere trattate con farmaci che riducono la coagulazione o l’adesione delle piatrine (le cellule che aderiscono l’una all’altra formando dei “tappi”).
Per quanto riguarda la gravidanza, sono state individuate terapie che si sono dimostrate molto efficaci nel ridurre i rischi di abortività. In questo caso siamo molto più bravi nel trattare i problemi ostetrici rispetto a quelli vascolari, infatti donne con aPL trattate con farmaci antiaggreganti o anticoagulanti sono in grado di portare aventi gravidanze normali nella gran parte dei casi. Quindi qui il problema può essere risolto già identificando il fattore di rischio e prescrivendo terapie corrette.
Nel campo delle complicanze vascolari si sono fatti grandi passi avanti, però ci sono ancora pazienti che hanno recidive, cioè manifestano ulteriori trombosi, a dispetto della terapia. Qui bisognerà affilare meglio le armi, forse con i nuovi farmaci antitrombotici che arriveranno tra pochi anni o con farmaci immunosoppressivi di nuova generazione.
Questo è il quadro della malattia, che è sì una malattia geneticamente determinata, però, come la stragrande maggioranza delle malattie autoimmuni, non viene trasmessa direttamente da genitori a figli. Tuttavia, essendo in parte determinata geneticamente, una volta manifestata, la malattia resta. Non abbiamo, se non in rari casi, la scomparsa di questi anticorpi, quindi il fattore di rischio rimane nel tempo. In pratica questo implica che i soggetti positivi per aPL devono essere seguiti, in modo da monitorare questo fattore di rischio e ridurlo il più possibile.


Domande:

Abbiamo raccolto sia per telefono sia via email molte domande e alcune tra queste hanno
già trovato parziale risposta in questa introduzione.
L’ultimo cenno introduttivo ci porta al primo quesito:
- una volta fatta diagnosi di APS a quali intervalli è utile ripetere questi test e in
particolare, se una persona sta facendo uso di anticoagulanti orali ed era positiva in
partenza solo al LAC o prevalentemente al LAC (test spesso non eseguibile durante la
terapia anticoagulante) come può regolarsi?

Prof Angela Tincani (Servizio di Reumatologia e Immunologia, Spedali Civili di Brescia: www.bresciareumatologia.it )

Gli anticorpi antifosfolipidi sono piuttosto stabili. Un paziente che ha già diagnosi dovrebbe ripetere il test una volta ogni anno, per vedere se gli aPL si mantengono positivi o meno, sempre se non intervengono problemi diversi.

- In realtà nell’esperienza di tutti noi c’è una possibilità di negativizzazione. Sappiamo che
dipende anche dai laboratori, ma accade e ci viene segnalato neanche così raramente.

E’ fuori dubbio che esiste la possibilità di negativizzazione, sia spontanea sia in persone trattate con farmaci immunosoppressori. La questione di come questa possa essere interpretata è stata oggetto di discussione anche nell’ambito dell’attuale congresso e non c’è un accordo generale in merito.

- Infatti, il quesito riguarda anche le ripercussioni pratiche; la speranza è anche di poter alleggerire le terapie e in certi casi di interrompere quella anticoagulante

Questo è comprensibile, però dalla discussione di questa mattina e dalle precedenti si deduce che non si possono stabilire regole generali. Quindi, è vero che gli aPL si possono negativizzare, ma le conseguenza pratiche devono essere discusse con il proprio medico perché l’interpretazione può essere diversa, sicuramente in relazione con le caratteristiche cliniche del singolo paziente.
Dunque il messaggio è che le fluttuazioni degli autoanticorpi devono essere valutate singolarmente ed eventuali decisioni terapeutiche devono essere prese in accordo con la situazione generale della persona.

- Un quesito frequente, sempre collegato ai test di laboratorio, riguarda la tipizzazione degli
aPL e quali siano gli esami necessari alla luce dei nuovi studi. Nella maggior parte dei casi
vengono controllati gli anticorpi anti-cardiolipina e se va bene il LAC. E’ opportuno che
venga aggiunto in modo routinario il test per gli anti-beta2 glicoproteina I in fase
diagnostica o di orientamento terapeutico?

Anche in questo caso la risposta non è univoca. Come ricordato anche stasera dall’intervento del Prof Pengo, la positività di tutti e tre i test aumenta il rischio trombotico, quindi è importante per il medico saperlo, però deve anche essere valutata ogni singola situazione. E’ chiaro che per la diagnosi non è necessario che siano positivi tutti gli esami a disposizione per identificare gli antifosfolipidi; ne basta anche uno solo che resti positivo nel tempo

- Uno dei motivi di questa domanda è che nella pratica di come si svolgono le cose capita spesso che nelle indagini per anticorpi anti-fosfolipidi siano negativi sia gli anticardiolipina sia il LAC e che si apra una serie di dubbi sulla presenza anche a basso titolo di anticorpi anti-beta2 glicoproteina I. Il problema è quale peso dare a questa positività, ad esempio in pazienti con aborti ripetuti, in caso che lo specialista da cui si è seguiti non sappia come comportarsi rispetto alla possibilità di una terapia preventiva con eparina in previsione di nuove gravidanze.

Prof Pier Luigi Meroni:

Esistono delle regole di buon comportamento; si tratta di una malattia sulla quale si ha esperienza ma che è relativamente giovane, quindi non ci sono certezze. Tuttavia la positività per anti-beta2 sembrerebbe un po’ più specifica rispetto alle altre; anche per bassi titoli si accetta la connessione tra positività al test e manifestazioni cliniche. Ovviamente la positività deve essere chiara e persistere nel tempo, quindi non delle variazioni al limite della norma, ma in caso abbia queste caratteristiche può rappresentare un campanello di allarme anche più consistente di quanto non sia una positività molto bassa ad esempio dei soli anticorpi anticardiolipina
Teniamo presente anche il fatto che il titolo di questi anticorpi può orientare sul rischio; come accade ad esempio per il colesterolo, per il quale un valore lievemente positivo non allarma quanto un forte aumento.

- Un’altra domanda ripetuta riguarda le aspettative sulle sperimentazioni dei nuovi farmaci antitrombotici. Le persone in terapia anticoagulante orale a tempo indefinito attendono questi farmaci, augurandosi che non richiedano test così frequenti e che possano essere più stabili nella loro concentrazione in circolo.

Prof Pier Luigi Meroni:

Li aspettano non solo i pazienti ma anche i medici e le case farmaceutiche, però dobbiamo considerare il fatto che si tratta di farmaci con effetti collaterali non indifferenti, sia che i funzionino sia che non funzionino. Quindi c’è molta attenzione nel farne partire l’uso, e soprattutto si deve essere certi che dimostrino benefici reali in paragone agli inibitori della vitamina k usati ora, che esistono da moltissimo tempo, funzionano, e per i quali ormai si sono sviluppati mezzi per seguire nel tempo l’effetto terapeutico in maniera corretta. Noi aspettavamo dei dati anche in previsione di questo congresso ma negli ultimi tre anni non è venuto fuori nulla di nuovo. Comunque la maggior parte dei principi attivi in questione dal punto di vista tecnico è in fase tre, e questo significa che è stato appurato che almeno non fanno male e quindi ne stanno valutando l’efficacia in condizioni di patologia, però ancora non c’è il via libera.
C’è in progetto, da parte della Prof Pierangeli che si occuperà dell’organizzazione del prossimo Congresso Internazionale in Texas, di organizzare una sessione proprio su questo argomento. Nel giro di due-tre anni dunque, ci si aspetta che siano disponibili.

- Quale è la vostra opinione sugli altri farmaci di cui di recente si è parlato come supporto alla terapia anticoagulante o come alternativa ad essa, ad esempio le statine (proposte a volte nell’APS anche senza colesterolo o trigliceridi alti), l’idrossiclorochina o nuovi immunosoppressori, non necessariamente in persone con LES o con altre malattie autoimmuni sistemiche

Prof PierLuigi Meroni:

Rispondo io sulle statine, su cui ho lavorato e che sono molto promettenti. Negli Stati Uniti c’è chi addirittura propone di sciogliere le statine nell’acqua potabile per il loro effetto protettivo vascolare, che va al di là dell’efficacia nel ridurre i livelli di colesterolo nel sangue.
Il problema è che attualmente non esistono dati definitivi sulla loro efficacia nel prevenire le recidive legate agli anticorpi anti-fosfolipidi. In pratica però, quando una persona con anticorpi anti-fosfolipidi ha altri fattori di rischio potenzialmente riducibili attraverso le statine, ad esempio ha un’ipercolesterolemia anche non particolarmente elevata, si tende a ridurre l’insieme dei fattori di rischio, usando le statine nella pratica comune. In altre parole, gli anticorpi anti-fosfolipidi sono un fattore di rischio ma se si hanno anche altre alterazioni, come omocisteina elevata o anomalie dei fattori della coagulazione geneticamente determinate, questo rischio aumenta. Per l’omocisteina si prenderà più verdura, vitamine, in modo da ridurre il suo livello nel sangue; se c’è il colesterolo un po’ elevato, l’uso nella pratica comune delle statine è accettato per ridurre la somma dei fattori di rischio. Ci sono tuttavia dei problemi pratici; uno è quello del costo, perché questi farmaci sono concessi dal Servizio Sanitario Nazionale solo in alcune circostanze. Un’altra questione è quella degli effetti collaterali. Ad esempio in alcune malattie autoimmuni possono esserci effetti negativi; questa mattina la Prof Petri di Harvard ha presentato i risultati di un grande studio multicentrico che mostra frequenti reazioni collaterali nel Lupus Sistemico. E’ necessario quindi valutare sempre anche i possibili rischi di questi farmaci rispetto alle attese.
In sostanza, le statine sono farmaci sui quali si sta applicando attenzione, da utilizzare solo in quei casi in cui la riduzione del colesterolo produce un effetto di protezione vascolare aggiuntivo

- Quindi non avrebbe molto senso impiegarli in assenza di alterazioni documentate dell’assetto lipidico

Al momento attuale ci sarebbe una potenziale indicazione ma non esistono evidenze concrete della loto utilità.
Quanto all’idrossiclorochina, si tratta di un farmaco usato frequentemente nei pazienti reumatologici, piuttosto sicuro e di provata efficacia, lasciato per questo anche durante gravidanza e allattamento, nonostante passi nel latte e quindi al bambino. L’idrossiclorochina ha molti effetti potenzialmente positivi: è utile come antiaggregante, può ridurre i valori di colesterolo e probabilmente il titolo degli autoanticorpi. Dunque pur non avendo un’azione specifica preponderante ha nel suo insieme una serie di effetti che possono essere utili.
In più cura le manifestazioni cutanee ed articolari associate agli anticorpi anti-fosfolipidi o ad altre forme autoimmuni.
Gli altri farmaci che probabilmente avranno un peso nella gestione futura della sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi sono gli immunosoppressivi, diversi da quelli disponibili attualmente, soprattutto quelli che riducono l’attività dei B-linfociti. Questi farmaci non servirebbero, al contrario di anticoagulanti, statine ed in parte l’idrossiclorochina, a contrastare l’effetto sulla coagulazione dell’anticorpo già formato, ma servirebbero a lavorare a monte della fabbricazione di questi autoanticorpi, riducendoli. Ci sono delle prospettive ma non ancora indicazioni precise. Inoltre, in Italia è impossibile utilizzare queste sostanze che agiscono selettivamente sui linfociti B al di fuori delle specifiche indicazioni, ossia nell’artrite reumatoide o in malattie ematologiche, perché ci sono state complicanze importanti durante l’utilizzo in persone con LES. Esistono comunque diversi altri immunosoppressori che saranno disponibili a breve.

- Questo risponde in buona parte al quesito sulle forme di APS che sembrano non reagire
in modo soddisfacente ai trattamenti in uso.
Come già accennato, esistono casi in cui trombosi o perdite fetali continuano nonostante
le terapie. Quali sono le soluzioni disponibili in queste circostanze?

Per le perdite fetali ci sono altre possibilità, Angela Tincani è un’esperta di questo e forse può parlarne.

Prof Angela Tincani

E’ tutto ancora in discussione, domani partirà la giornata dedicata alla gravidanza e si parlerà anche di questo.
Attualmente, in aggiunta ad aspirina o eparina durante la gestazione, si è orientati in alcune circostanze all’utilizzo di piccole dosi di cortisone, perché da studi effettuati negli ultimi anni si è visto che probabilmente esiste anche una componente infiammatoria o simil-infiammatoria responsabile degli aborti. Altri farmaci che vengono ipotizzati nelle forme di aborti ripetuti resistenti alle attuali terapie sono le immunoglubiline a volte, sia come terapia di salvataggio sia come terapia fissa. Il tutto in questo momento è associato all’uso dell’eparina, che sembra il farmaco più efficace, per una serie di ragioni non solo legate al suo effetto anticoagulante, ma ad esempio anche a quello di antagonista al sistema complementare, che pare anch’esso implicato nelle perdite fetali. Si sta ragionando dunque anche su questi aspetti.
Tra le altre cose, domani ci sarà il tentativo di mettere insieme le risposte di una trentina di esperti cui è stato sottoposto proprio questo quesito, ossia cosa fare quando una gravidanza va male nonostante il trattamento con eparina e aspirina. Siamo davanti a pareri diversi, e proprio per questo ogni paziente dovrebbe a mio parere discutere con il suo medico per valutare la strada da percorrere, con la consapevolezza che nonostante tutto ancora circa il 20% delle gravidanze continua ad andare male. Riguardo a questo 20% c’è da discutere con i nostri pazienti sulle opzioni possibili, quali secondo noi sono le migliori e quali più volentieri accettate.
Non ci sono certezze né studi controllati ma ci sono le esperienze dei centri ospedalieri che si occupano di questo.

- Sottolineerei la rassicurazione, rispetto all’uso dell’eparina in gravidanza e dei suoi effetti sul bambino. Si tratta di un farmaco usato da molto tempo e del tutto innocuo per il feto.

Su questo non ci sono dubbi, si può essere tranquilli. In ostetricia è stato usata molto tempo prima dell’individuazione della sindrome in donne a rischio tromboembolico, ad esempio in chi aveva subito sostituzioni di valvole cardiache. Quindi l’esperienza è tanta e problemi non ce ne sono.

- Lo stesso vale a proposito della terapia anticoagulante orale usata a lungo termine?
Ci sono molte persone giovani che usano anticoagulanti e che chiedono se esiste
un rischio a lungo termine, a parte quelli noti emorragici

Prof Angela Tincani

Il rischio maggiore è quello emorragico. Ad esempio una delle complicazioni frequenti delle giovani donne in terapia anticoagulante consiste in alterazioni mestruali importanti che danno anche problemi di gestione notevoli oltre che di anemizzazione.
Quindi il problema di potenziali sanguinamenti è il più importante, e come tale deve essere tenuto sotto controllo con gli strumenti a disposizione. Non c’è altro da fare se non controllarlo al meglio.

Dr Antonio Brucato ( Divisione di Medicina Interna, Ospedali Riuniti Bergamo )

Una breve segnalazione sul rischio emorragico: tanti studi hanno segnalato che è massimo nei primi sei-dodici mesi. Rimane sempre ovviamente, ma rispetto alle preoccupazioni a lungo termine nell’uso di questi farmaci questo può essere in parte rassicurante.

- Immaginiamo che la ragione sia nella difficoltà di gestione iniziale dell’INR

Per questo, certo.
Sulla gravidanza vorrei ricordare l’importanza dell’utilizzo di acido folico anche in fasi precocissime. E’ una cosa molto importante ma che non tutti sanno.

- Concluderei il discorso sui possibili effetti indesiderati degli anticoagulanti orali con un cenno alla diffidenza nei confronti del loro uso, anche in presenza di trombosi ripetute. Ci sono infatti casi in cui continuano a non essere prescritti nonostante
le evidenze indicherebbero forti motivazioni per la terapia.
Si tratta di un atteggiamento frequente quando si devono trattare persone giovani, soprattutto se non c’è un termine definito per la terapie, ma fonte di ulteriori incertezze e di disagio per chi si appresta all’utilizzo di questi farmaci.
Potremmo forse rasserenare tutti anche su questo aspetto.

Prof Angela Tincani

Al di là della sindrome da antifosfolipidi ci sono tante persone che prendono anticoagulanti orali.
Può essere un farmaco difficile nella gestione poiché implica controlli, può rivelarsi complesso quando si sovrappongono altri farmaci ed in altre circostanze, ma possiamo rassicurare i pazienti in merito alla possibilità di altri effetti negativi.

Dottoressa Monica Galli ( Divisione di Ematologia, Ospedali Riuniti Bergamo )

In realtà una volta che la terapia anticoagulante viene gestita nel modo corretto, da persone consapevoli che sanno di dover seguire uno stile di vita regolare, a parte alcune complicanze che riguardano le giovani pazienti con sanguinamenti mestruali eccessivi, difficilmente si deve considerare il rischio di altri eventi o complicanze gravi. Restano a noi ignote le ragioni per cui alcuni colleghi, trovandosi di fronte persone con serie indicazioni alla terapia anticoagulante, evitano comunque questa proposta terapeutica.

- Se siete d’accordo, farei un cenno alle manifestazioni che fino a qualche tempo fa erano considerate non tradizionali e che ora sappiamo invece far parte della sindrome da antifosfolipidi, ad esempio emicrania, disturbi della coordinazione, del movimento, difficoltà cognitive e alcune forme di epilessia.
Come è possibile regolarsi di fronte a questi sintomi ed è confermata una connessione con gli aPL?

Prof Angela Tincani

La connessione può esserci, anche questo argomento oggi pomeriggio è stato affrontato per vari versi e, sebbene non chiaramente dimostrata, una relazione potrebbe esistere.
Per quanto riguarda il come fare a regolarsi, la risposta è complessa. Tra poco il Prof Hughes farà il suo intervento e parlerà anche di emicrania e dei suoi sistemi di trattarla.
Quanto all’epilessia, non c’è altra possibilità che i farmaci antiepilettici, gli anticoagulanti non curano di per sé l’epilessia.

- Questo è infatti il punto, a volte vengono prescritti anticoagulanti a persone con manifestazioni epilettiche in presenza di posività degli anticorpi antifosfolipidi nel tentativo di migliorarne i sintomi

Ho sentito anche riportare che in terapia anticoagulante le crisi diventano più rare, tuttavia, di fronte ad un’epilessia conclamata, le sole indicazioni attuali riguardano gli antiepilettici.
Sentiamo anche le opinioni dei colleghi.

Prof PierLuigi Meroni

Giusto, si devono seguire prima le strade certe e poi, in casi resistenti o gravi si può tentare l’uso di anticoagulanti o antiaggreganti.
Parafrasando quanto detto a Sidney nel novembre 2004, quando si sono rivisitate le manifestazioni cliniche, l’associazione tra epilessia e anticorpi anti-fosfolipidi è molto suggestiva, ci sono parecchi lavori e gruppi che l’hanno provata. E’ altrettanto vero che l’epilessia compare frequentemente anche in altre malattie autoimmuni sistemiche, come il lupus. Siamo dunque probabilmente sulla strada giusta nel pensare ad una associazione tra epilessia e anticorpi anti-fosfolipidi ma questo non vuol dire che tutte le epilessie possano essere spiegate con gli anticorpi anti-fosfolipidi né che un’epilessia possa diventare elemento per far diagnosi di sindrome da antifosfolipidi.
Dal punto di vista terapeutico, prima si utilizza ciò che si sa che funziona e, nel caso non basti, si tenteranno strade diverse come quella degli anticoagulanti o degli antiaggreganti.

Dottoressa Monica Galli

Posso aggiungere a questo che l’unica situazione in cui l’epilessia può giovarsi di un antitrombotico è quella in cui la causa sia riconducibile ad un evento vascolare ischemico cerebrale, che per qualche ragione dà una manifestazione di sé di tipo epilettico. In questo caso il trattamento antitrombotico è fondamentale

- Un punto importante è quello della gestione della terapia con warfarin e dell’instabilità dell’INR che, ci viene spesso ricordato, sembra soggetto a maggiori variazioni nelle persone con antifosfolipidi rispetto alle altre. Vorremmo conoscere la vostra opinione su questo aspetto e sapere se realmente gli anticorpi anti-fosfolpidi possono influenzare i test per l’INR

Prof Angela Tincani

E’ assolutamente vero, ma è anche una questione di reagenti che si usano e qui chiedo alla Dottoressa Galli, molto più esperta in questo, di intervenire

Dottoressa Monica Galli

E’ stato un problema reale fino ad alcuni anni fa, soprattutto con alcuni reagenti di laboratorio usati per determinare il PT/INR. Alcuni tra questi, in particolare uno di tipo ricombinante, erano particolarmente sensibili alla presenza di anticoagulante lupico (LAC) e questo portava ad una sovrastima del livello di anticoagulazione. In altre parole, usando quel reagente, si avevano dei valori più alti di PT/INR rispetto a quelli ottenuti con altri reagenti, e questo poteva portare ad una riduzione, potenzialmente pericolosa, della quantità di anticoagulante somministrato.
Ci è resi conto del problema e questi reagenti sono stati modificati, in modo che adesso la loro sensibilità al lupus anticoagulante è analoga a quella della maggior parte dei reagenti, e di fatto il problema non esiste più se non in situazioni sporadiche.
Ci sentiamo di dire, quindi, che questo non rappresenta più un ostacolo, ma lo è certamente stato.

- Grazie. Nella nostra esperienza esiste, nei diversi Centri Trombosi, una scelta di intervallo terapeutico correlato con il tipo di trombosi qualunque ne sia la causa.
Ci sono tuttavia dei casi che pongono interrogativi in merito all’opportunità di mantenere un range terapeutico mediamente più alto nelle persone con APS. Questo è un atteggiamento condiviso da alcuni centri italiani e soprattutto da alcuni non italiani.
Alla fine ci si trova quindi di fronte a target di INR diversi in persone con trombosi simili,
con l’impressione che anch’esso possa dipendere dallo specialista che prescrive la terapia anticoagulante e che sceglie in base alla propria esperienza.
C’è modo di oggettivare un target terapeutico oppure anche in questo caso è più utile
affidarsi al giudizio del singolo specialista?

Prof Angela Tincani

Ci sono alcune cose più chiare ed altre meno. Una di esse, chiarita dal lavoro dei colleghi di Bergamo e di quelli canadesi è che, per quanto riguarda le trombosi venose, l’INR dovrebbe essere quello che si usa anche in altre circostanze, tra 2 e 3. Non c’è accordo oggettivo su quello che si deve fare in caso di trombosi arteriose. Questo è venuto fuori con chiarezza anche durante questo
Congresso; non possiamo dunque dare, in base a quanto ascoltato fino ad oggi, indicazioni precisissime.

Prof PierLuigi Meroni

Uno dei suggerimenti venuti fuori già da Taormina (X Congresso Internazionale, ottobre 2002) è di adattare la terapia in base alle singole situazioni. Ad esempio persone con altre manifestazioni di autoimmunità sistemica possono avere un rischio maggiore. Questi pazienti probabilmente devono essere trattati in modo un po’ più aggressivo, si deve essere un po’ più severi in merito ai valori di INR. Altri che non manifestano problemi clinici che potrebbero aumentare il rischio di trombosi, in particolare arteriose, possono seguire terapie meno aggressive.
E’ necessario quindi distinguere le diverse situazioni e regolarsi in base al contesto; è difficile schematizzare quello che si deve fare.

Dottoressa Monica Galli

Concordo con quanto detto, soprattutto nella gestione degli eventi trombotici arteriosi
Ad esempio la Federazione Italiana dei Centri per il controllo della terapia anticoagulante propone una scoagulazione con lo stesso INR – tra 2 e 3 – sia dopo un primo evento venoso sia dopo il primo evento arterioso. Questo basandosi sull’esperienza di alcuni studi che hanno dimostrato in generale l’efficacia di questa intensità di scoagulazione per prevenire un secondo evento venoso o arterioso.
E’ però vero che gli studi sui quali si basa questa indicazione hanno incluso soprattutto persone con trombosi venose piuttosto che arteriose, quindi un certo grado di incertezza esiste ancora.

- Nelle forme primitive di APS, cioè in quelle situazioni in cui non ci sono altre manifestazioni autoimmuni oltre a quelle derivanti dagli antifosfolipidi, uno dei timori più frequenti è quello di sviluppare poi il LES o un’altra malattia sistemica

Prof PierLuigi Meroni

Direi che è una paura relativamente infondata. A distanza di ormai 10-15 anni (questi sono i follow up più lunghi in letteratura) avere una forma cosiddetta primitiva non significa essere necessariamente nell’anticamera di un lupus o di altre malattie sistemiche. Così come avere una tiroidite autoimmune non vuol dire necessariamente che dopo anni si svilupperà un’altra malattia. E’ vero che se il sistema immunitario ha sbagliato una volta potrebbe essere predisposto a sbagliare di nuovo, ma non necessariamente si ripete quella coincidenza di fattori scatenanti per lo sviluppo dell’autoimmunità a livello clinico.
Per avere manifestazioni cliniche di malattia sono infatti necessari diversi fattori – il Prof Shoenfeld parla di un mosaico – e per ottenere la figura del mosaico sono necessarie molte tessere, non bastano due, tre o quattro per ottenere l’immagine di insieme.
La maggioranza di persone con forme primitive tende quindi ad essere stabile. Può presentare al massimo qualche elemento di autoimmunità sistemica, che difficilmente evolve in un lupus attivo o conclamato. Tuttavia resta la possibilità per alcuni di essi di avere sintomi anche dopo molti anni; stiamo facendo uno studio in questo senso con la Professoressa Tincani per vedere se è possibile individuare qualche marcatore, qualche esame di laboratorio che sia predittivo.
Il problema è che per un follow up di questo tipo saranno necessari parecchi anni

- Questo vale anche per la patogenicità degli anticorpi anti-fosfolipidi? Cioè quali autoanticorpi fanno danno e quali sono invece innocui?

Mi piacerebbe poter dare una risposta in pochi anni, ma per ora non siamo in grado di farlo.
Questo è l’attuale obiettivo, capire quale è l’anticorpo “cattivo” e quale quello non in grado di fare danni. Possiamo già dire che determinati anticorpi, come gli anti-beta2, sembrano in modelli sperimentali più aggressivi degli anticardiolipina.

- Ci sembra di capire anche gli anticorpi identificati dal LAC

Il LAC identifica un fenomeno di laboratorio: l’allungamento del tempo di coagulazione.
Due tipi di autoanticorpi sembrano essere in grado di determinare il LAC: gli anticorpi anti-protrombina e gli anticorpi anti-beta2 glicoproteina I.
I primi rappresentano circa 2/3 dei casi di LAC e gli anti-beta2 un terzo soltanto. Tuttavia quest’ultimi sarebbero più strettamente associati alle manifestazioni cliniche della sindrome.
Vi sono dati preliminari a favore del fatto che sarebbe possibile distinguere i LAC da anti-beta2 da quelli da anti-protrombina e quindi poter avere dei test più predittivi. Occorre tuttavia attendere una conferma di questi dati iniziali.
Al momento attuale non abbiamo indicazioni definitive, ma come messaggio finale riguardo agli esami di laboratorio possiamo dire che:
1) Maggiore è il numero di test positivi maggiore è il rischio
2) Gli anticorpi anti-beta2 glicoproteina I sembrano i più aggressivi

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